吡非尼酮 肺纤维

日期:2015-03-12 / 人气: / 来源:未知


吡非尼酮(pirfenex)在临床上用于确诊或疑似特发性肺纤维化(IPF)的治疗,是唯一获批治疗特发性肺纤维化的新药。据2014年美国胸科学会年会和新英格兰医学杂志发表的吡非尼酮胶囊最新临床研究结果显示,综合两项三期临床试验1000多患者的临床结果,服用吡非尼酮胶囊12个月后,具有延长无进展生存期,延缓FVC(肺功能主要指标)下降,降低死亡风险的作用。

【生产厂家】印度Cipla公司

【规格】200mg/片

【包装】5×3×10片/盒

【英文名】Pirfenidone

【分子式】 C12H11NO

【分子量】185.22

【贮藏】阴凉干燥处

【适应症】

确诊或疑似特发性肺纤维化(IPF)的治疗

【用法用量】

每天3次,每次200mg,温水送服。

【不良反应】

一、皮肤疾病

光过敏,出现皮疹

二、神经系统

嗜睡,晕眩,行走不稳感。

三、胃肠道反应

恶心,消化不良,呕吐,厌食

四、可能出现肝功能损害

随天门冬氨酸基转移酶(AST),丙氨酸氨基转移酶(ALT)等的升高而出现肝功能损害,甚至有可能发生肝功能衰竭,要定期检查肝功。

【基本信息】

吡非尼酮(5甲基1苯基2 -(1 H)吡啶酮)是一种口服生物可利用的人工合成分子,分子式为C12H11NO,分子量185.22,为白色或淡黄色结晶性粉末在体外,它对转化生长因子(TGF) β和肿瘤坏死因子(TNF)α的活性有调节作用,在肺纤维化动物模型,它能抑制成纤维细胞增殖和胶原合成,减少细胞和组织的纤维化标记物。

【禁忌】

一、中毒肝病患者禁用

二、妊娠及哺乳期患者禁用

三、有严重肾功能障碍或需要透析患者禁用

四、需要服用氟伏沙明者(一种治疗抑郁症或者强迫性精神障碍的药物)

五、对本品任何成分过敏的患者禁用

【注意事项】

一、在本品的临床试验中发现本品可以改善轻到中度特异性肺纤维化患者的肺功能指标,但是尚未发现本品可以逆转肺纤维化,故重度特异性肺纤维化患者应用本品可能无法受益。

二、本品可能导致严重的光敏反应,长期暴露在光线下,有导致皮肤癌的可能。使用时要事先对患者进行详细说明。应使用防晒霜,尽量避免暴露接触紫外线,如出现皮疹,瘙痒,及时联系医生。

三、尽量避免合并使用其他药物,如四环素抗生素类药物(多西环素)等,因其可增加光敏反应的机率。

四、应用本品会发生嗜睡.头晕等相关情况,因此使用本药的患者不要驾车或者从事危险的机械操作。

五、由于肝功能的损害可引起ALT,AST等的升高和黄疸,服用本品期间要进行定期的肝功能检查

六、动物试验表明本品能透过血脑屏障,建议发作性脑部疾病患者(局灶性兴奋或发作性睡眠)服药前咨询医生。

七、吸烟可减低本品疗效。

八、服药期间请勿服用葡萄柚汁,可干扰吡非尼酮的疗效。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

一、不推荐孕妇及可能怀孕的妇女应用本品

因尚未清楚本品对未出生婴儿的风险。在大鼠试验中,确认出现时怀孕周期延长或导致出生率降低,并有向婴儿转移的现象。另外,在兔试验中,确认导致出现流产或早产现象。

二、哺乳期妇女

应避免母乳喂养。在大鼠实验中,可检测到母乳中有药物分泌。哺乳期使用,会抑制新生儿体重增加。

【药物的相互作用】

一、请注意下列药物可影响吡非尼酮的治疗效果

(1)增加吡非尼酮不良反应的药物:环丙沙星、胺碘酮、普罗帕酮。

(2)降低吡非尼酮疗效的药物:奥美拉唑、利福平。

服用上述药物前请听取医生或药剂师的建议。

二、其他药物相互作用事项

(1)本品与抗酸药MylantaⅡ(主要含有氢氧化镁和氢氧化铝)合用,其药物代谢动力学特征不受影响。

(2)吡非尼酮与CYP1A2强抑制剂氟伏沙明合用时,可导致明显药物相互作用,其清除率可显著降低。联合使用氟伏沙明10日,可使吡非尼酮AUC0-∞增加约6倍。因此,吡非尼酮不应与CYP1A2中效或强效抑制剂联合使用。

(3)吡非尼酮可被多种CYP 酶(CYP1A2、 2C9、 2C19、 2D6、 2E1)所代谢,故与其他药物合用时,较易受其他药物所引发的CYP酶活性抑制或诱导的影响。

【临床试验】

一、拫据国外资料,获批准的与安慰剂对照的双盲比较试验结果显示:

服用吡非尼酮组与服用安慰剂组相比,吡非尼酮能抑制肺活量降低(数据见下表)。本试验的对象是临床确诊为特发性肺间质性纤维化,用药前用运动平板试验机进行6分钟的步行实验时SpO2最低值是85%以上且与安静时的SpO2有5%以上差别的患者。引用(1)

二、根据最新发布于NEJM(《新英格兰医学杂志》)的文章中的ASCEND研究(确认吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的有效性和安全性的评估)结果显示:

治疗52周后,吡非尼酮可以有效减缓特发性肺纤维化患者疾病的进展。在吡非尼酮组,与安慰剂组相比,吡非尼酮的确可以延缓特发性肺纤维化患者的病情进展(以肺功能,运动耐受,无进展生存期判断)。治疗中的副反应轻微且耐受良好,并且死亡率降低。引用(2)

三、耐受性试验:

中国健康志愿者I期耐受性试验结果表明

(1)单次给药最大耐受量:单次给药未出现不良反应最大剂量为400mg,未达到终止指标最大耐受剂量为800 mg。

(2)多次给药最大耐受量:多次给药最大耐受剂量为每次600mg,1日3次,日累积量为1800 mg。

【药代动力学】

一、空腹时单次给药

健康成年男性,每组6例,分别空腹单次口服200mg、400mg和600mg时,血浆中药物最大血药浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)值随给药量的增加按比例增加。(见下图)

bfnti1低、中、高三个剂量组各12名中国健康志愿者,空腹条件下分别单次口服吡非尼酮胶囊低剂量200mg、中剂量400mg、高剂量600mg三个剂量组。人体药代动力学过程符合线性药代动力学特征,测得药代动力学参数结果表明,本品吸收迅速,随着剂量的增加,Cmax、AUC 0-12h、AUC0-∞都成比例增加:血浆半衰期短。

二、餐后给药对药代动力学的影响

健康成年男性,每组6例,在餐后或空腹时单次口服400mg之后,血浆中药物随进食Cmax、AUC会降低,达峰时间(Tmax)会延长。

三、多次给药

12例健康成年男性,按200mg、400mg以及600mg的逐步增加法毎天早、午、晚三次,饭后服用,6天内(服用的第一天以及第六天的早、午一天2次)总计18天内连续口服药物之后各给药组笫一天和第六天血浆中药物浓度分布都随时间呈同样的趋势,服用第一天的Cmax、AUC都随着服用量的增加,而按比例增加。

【药理作用】

特发性肺纤维化与肿瘤坏死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎症细胞因子合成和释放引起的慢性纤维化和炎症有关。

吡非尼酮的作用机制尚不完全清楚。研究结果显示,吡非尼酮能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚,减弱成纤维细胞受到细胞生长因子如转化生长因子β(TGF-β)和血小板衍生生长因子(PDGF)刺激后引起的细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子产生以及细胞外基质的合成和积聚。动物肺纤维化模型(博来霉素和移植导致的纤维化)试验结果显示,吡非尼酮具有抗纤维化和抗炎作用。

【上市批准】

2008年吡非尼酮在日本获准用于IPF的治疗,且被归类为孤儿药物。

2008年2月欧盟药品管理局建议欧盟各国允许吡非尼酮上市。

注意:目前,吡非尼酮尚未获得美国FDA的批准用于IPF的治疗。虽然专家小组以9:3的投票结果同意吡非尼酮上市,但FDA仍表示需要更多试验证据才能正式批准吡非尼酮。

肺纤维化也称间质性肺疾病(ILD),是以弥漫性肺实质,肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变,以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影,限制性通气障碍、弥散(DLCO)功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。

肺纤维化临床表现及形成原因

肺纤维化主要表现为累及膜性和呼吸性细支气管的炎症性改变:

一、棕褐色色素沉着的巨噬细胞具有特征性,可能与病毒感染有关;

二、细支气管可因黏液积聚而扩张,管壁轻度增厚,可能与慢性感染或变态反应及慢性刺激有关;

三、有较明显阻塞性肺气肿者可能与吸烟,中毒或大气污染反应有关等。

肺纤维化治疗方案的特性

肺纤维化是一个复杂的疾病群体,有经验的医生制定的具体治疗措施建立在病因、疾病类型、严重程度,还有患者的年龄、所有健康及医疗史、其他合并存在的健康问题等多因素考虑的基础上,而且这种治疗措施也因治疗反应、药物的耐受性和病情变化而调整。因此,针对每个患者的治疗措施都不可能完全一样。

肺纤维化的治疗措施

一、对于一些有明确原因的间质性肺疾病

(1)首要治疗措施是针对病因的治疗,如脱离粉尘的环境,放弃宠物嗜养,停用可疑药物等,在去除病因后,必要时联合激素等治疗,病情往往可以得到有效控制;

(2)如是左心衰等引起的间质性肺水肿则以抗心衰治疗为主;

(3)如与结缔组织疾病、血管炎等有关的间质性肺炎应以治疗原发病为主,随着原发病的控制,肺间质纤维化也可得到改善。

二、对于病因未明的间质性肺疾病,不同的疾病类型治疗方法和治疗反应也不完全一样。

(1)如需要治疗的结节病,非特异性间质性肺炎,隐源性机化性肺炎等,激素是目前最常用和首选的有效治疗。

(2)对于呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病和脱屑性间质性肺炎除了激素外,戒烟是非常重要的治疗措施。

(3)对于特发性肺纤维化,激素仍然是目前最常用的药物,替代或合并用药有环磷酰胺、硫唑嘌呤等,但是治疗效果都不尽如人意。

(4)目前国内外都在进行积极的研究,寻找更有效的治疗方法。研究显示富露施、吡非尼酮等都能在一定程度上减慢肺纤维化患者肺功能的下降或减少急性加重,其结果还是令人鼓舞的。

(5)一些新型的药物也在不断地被开发和试验,相信在不久的将来会有更多可以选择的药物治疗“肺纤维化”这个顽疾。

三、肺移植治疗

适宜患者可以选择肺移植治疗,目前肺移植治疗已经成为终末期肺疾病患者最有效的治疗措施。中国肺移植开展比较晚,肺移植还没有像肾移植、肝移植等为大家所了解和接受,结果还是令人鼓舞的。大多数患者都生活很好,生活质量明显提高。

四、其它

氧疗,肺康复治疗(包括运动训练、呼吸训练),再教育和心理治疗以减轻患者的焦虑和紧张情绪,鼓励患者树立生活的信心,以及对症支持治疗等对于改善患者的生活质量都是非常重要的措施。

肺纤维化能否治愈?

一、间质性肺病种类繁多,大多数疾病如果早期被发现并正确诊断,而给予合理有效的治疗可以减轻症状,阻止或减慢肺纤维化形成,缓解并控制病情发展。甚至很大一部分如果早期被正确诊断并给以合理有效的治疗是可以治愈的。

二、各种间质性肺病如果没有在早期被发现,而发展到晚期形成两肺广泛的纤维化(蜂窝肺),目前为止除了肺移植外,还没有更好的方法可以治愈晚期肺纤维化。但是合理的治疗措施,药物使用可以帮助缓解症状,改善生活质量。

作者:admin


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