非小细胞肺癌的第三、四代EGFR-TKI靶向药

日期:2017-10-27 / 人气: / 来源:Q 125882267

一、肺癌的现状
肺癌(Lung Cancer)是发病率和死亡率居首位的癌种,严重威胁着人类的健康与生命。肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC),其中约80%为NSCLC。早期的NSCLC主要依靠手术治疗,但多数NSCLC患者初诊时已是中晚期,只能以药物治疗为主;SCLC主要依靠联合化疗或者结合放疗。针对肺癌的治疗一直在探索中前行,随着医学的不断发展,小分子靶向治疗、免疫治疗等新的肺癌治疗模式也越来越普遍。

EGFR-TKI靶向作用机制
二、非小细胞肺癌的著名靶点EGFR突变
非小细胞肺癌的治疗已经进入了“个体化”治疗阶段,效果更好且副作用更小的靶向药物正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物。现在肺癌患者或多或少都会做基因检测,来看看是否有适用的靶向药。而非小细胞肺癌中最常见,且有针对性靶向药物的突变就是“表皮生长因子受体”(EGFR)突变。因此,表皮生长因子受体EGFR抑制剂—EGFR-TKI靶向药的使用,是肺癌治疗的一个最大研究热点。
目前约30%~40%的亚洲NSCLC患者在确诊时携带EGFR突变,而且通常肺癌EGFR突变的主流人群是:亚裔,女性,中年,无吸烟史,非小细胞腺癌。当然这不是绝对的,只是说亚裔比其它族裔的比例高,女性比男性比例高,中青年比老年比例高,不吸烟的比吸烟的比例高,非小细胞腺癌比其它肺癌比例高。

EGFR在中国肺腺癌人群中的突变率
三、第一代EGFR-TKI靶向药
易瑞沙特罗凯、凯美纳等属于第一代的EGFR-TKI靶向药,即表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。当EGFR基因上外显子18、19、20、21中发生突变,特别是外显子19、21发生突变时,会造成肿瘤细胞无限增殖。这种现象过去称为驱动基因活化突变,现在叫做基因敏感突变。特罗凯、易瑞沙、凯美纳这些药就是专门针对这一突变进行治疗。
易瑞沙在中国用得多,很大原因是因为它在中国首先上市。目前,易瑞沙在亚洲和欧洲用得多,特罗凯在美国用得多。这两种药的临床副作用也是非常相似,主要是皮疹,腹泻和无食欲,这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白,也能抑制正常细胞的EGFR功能。

EGFR基因突变位点及药物敏感相关性
四、第二代EGFR-TKI靶向药
第二代EGFR-TKI靶向药有两种,一种是已经上市的阿法替尼,另一种叫达克替尼。第二代的靶向药也是作用在EGFR基因上的。研究结果发现,EGFR的G719X、L861Q和S768I这些突变位点,他们对阿法替尼反应率较好,但是其他的突变位点对应阿法替尼的反应率不是很理想。另外,阿法替尼对T790M突变和20外显子插入突变的控制效果也不是很好。在临床实际运用过程中,其疗效并没有优于第一代的靶向药,而且相对而言第二代靶向药的副作用更大。更重要的是,第一代靶向药出现耐药后,第二代EGFR-TKI靶向药也不能克服耐药,所以现在第二代的靶向药临床运用并不广泛。

EGFR-TKI耐药机制
五、第三代EGFR-TKI靶向药
第一、二代靶向药物虽然疗效显著,但2/3的患者都会在使用药物1-2年出现抗药性,肿瘤可能开始反弹。每个病人对靶向药产生抗药性的原因不尽相同,但50%~60%的EGFR抑制剂耐药与T790M突变有关。
临床研究证明,抗EGFR T790M突变治疗,可使肿瘤细胞“正常化”,在一二线治疗失败后或可提高疗效。因此针对EGFR T790M突变,已被认为是第三代有效的抗癌策略。近年来,抗EGFR T790M药物在肿瘤治疗领域取得了一定进展。
AZD9291(奥希替尼)是一种口服的小分子第三代EGFR-TKI,是首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物,能靶向非小细胞肺癌的EGFR基因突变(包括18,19,21突变)和EGFR-TKI获得性耐药(T790M),它的问世给更多的肺癌患者带来了好的生存获益。
另外,艾维替尼(AC0010)是中国首个第三代EGFR靶向药物,主要治疗现有EGFR抑制剂治疗失败,且具有T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌患者。该药是国内第一个进入临床研究的新一代EGFR抑制剂。艾维替尼的早期临床试验,已显示对EGFR T790M突变具有明显的抗肿瘤活性。但至于最终是否能真正为肺癌患者带来希望,还需要我们拭目以待。
六、第四代EGFR-TKI靶向药
AZD9291可明显延长生存期一年左右。但是之后又耐药了,这怎么办?
2016年8月世界顶尖学术杂志《nature》发表了一篇重磅文章,宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药,如果成功上市,应该算第四代靶向药了。该靶向药叫EAI045,可用于一代药物耐药且有T790M突变的病人,或者用于AZD9291耐药且有C797S突变的病人。让我们一起期待,这个药物进一步优化,早日上临床试验,早日惠及患者朋友吧。
总之,不管是第几代药,抗癌药物的比较,不仅仅是指病人肿瘤缩小速度和存活时间,同样重要的是生活质量。靶向药物和免疫治疗药物由于副作用较小,相对化疗来说,在提高病人生活质量上有巨大的优势。因此,我们期待有更多的靶向药投入临床应用。

作者:印度塔塔代购


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